作为全球首个胃癌领域ADC药物，2022 NCCN及ESMO指南推荐T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗，CSCO指南则将其写入三线治疗注释部分。
胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是第三大癌症死亡原因[1]。多数患者在确诊时已处于晚期，化疗虽是最常用的治疗手段，但获益有限，并且一线和二线治疗失败的患者往往难以再从中获益。ToGA研究是个“分水岭”，该研究发现抗HER2治疗联合化疗能延长晚期胃癌的总生存期（OS），开启了胃癌领域靶向治疗的先河，并首次建立HER2阳性胃癌的概念[2]。随着胃癌分子生物学机制研究的不断深入，以HER2为靶点的精准靶向治疗逐渐成为HER2阳性胃癌个体化治疗的新选择，以T-DXd为代表的抗体药物偶联物（ADC）的出现，显著改善HER2阳性晚期胃癌二线及以后的治疗获益；2021年公布的KEYNOTE-811研究再次为HER2阳性患者带来显著疗效改善；同时探索更广泛获益人群的临床研究也在如火如荼开展中。2022年1月，美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南更新至第二版，新版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）胃癌指南也陆续发布[3-5]，本文聚焦HER2阳性胃癌患者，从三大指南分别阐述HER2阳性晚期胃癌的治疗推荐。
柳暗花明，ADC开启HER2阳性晚期胃癌三线治疗新时代，抗HER2治疗获益人群扩大
HER2阳性晚期胃癌患者的三线治疗选择有限。2022年CSCO胃癌指南中，无论HER2状态，三线治疗Ⅰ级推荐都是阿帕替尼或纳武利尤单抗单药，在HER2阳性患者中增加了维迪西妥单抗选项作为Ⅱ级推荐，而单药化疗为Ⅲ级推荐[3]。2022年NCCN胃癌指南中并未单独讨论三线治疗推荐，包含在二线及后续治疗推荐中[4]。2022年ESMO胃癌指南中三线治疗以单药化疗为主[5]。三个指南中，CSCO指南首先在三线引入了ADC药物进行抗HER2治疗。
总体而言，尽管CSCO指南首先推荐阿帕替尼或纳武利尤单抗用于HER2阳性晚期胃癌的三线治疗，但二者临床获益有限，阿帕替尼的中位OS为6.5个月，客观缓解率（ORR）仅为2.8%[6]；纳武利尤单抗的中位OS为5.3个月，ORR仅为11.2%[7]。而ADC药物（T-DXd及RC48）的DESTINY-Gastric01研究及C008研究在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中带来明显疗效提升，但由于两个药物目前在我国尚未有三期研究结果，证据级别并不高。因此CSCO指南中HER2阳性晚期胃癌的三线治疗仍以单药治疗为主。
图1.CSCO（左）及ESMO（右）指南三线治疗推荐[3,5]
DESTINY-Gastric01是一项多中心、随机对照、Ⅱ期研究，纳入来自日本和韩国的、经过至少两种治疗方案进展的HER2阳性晚期胃癌患者，随机分配至T-DXd 6.4mg/kg组和医生选择化疗组（伊立替康或紫杉醇）。最终OS分析结果显示，T-DXd组中位OS长达12.5个月，相比化疗组（8.9个月）明显延长；ORR为51.3%，是化疗组（14.3%）的3倍多；疾病控制率（DCR）分别为85.7%和62.5%，中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和3.5个月，中位缓解持续时间（DoR）分别为12.5月和3.9个月[8,9]。
基于该研究中的突破性获益，2020年5月美国FDA授予T-DXd突破性疗法认定；2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd用于HER2阳性不可切除晚期或复发性胃癌患者的治疗（三线及以上）[10]；随后在2021年1月，美国食品药品管理局（FDA）批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的治疗（二线及以上）[11]。因此，2022年NCCN胃癌指南推荐其用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗。而由于T-DXd缺乏中国人群数据，故暂未在中国获批适应症，但考虑到其卓越的抗肿瘤效果，仍然被写入CSCO胃癌指南三线治疗的注释中，同时该药物目前也已在中国海南乐城实现上市前的早期可及性。正在进行的DESTINY-Gastric06研究（NCT04989816）是DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接试验，纳入中国HER2过表达（IHC3+或IHC2+）晚期胃癌患者，验证T-DXd三线及以上治疗的疗效及安全性[12]，期待研究数据的公布，提高T-DXd在中国患者的可及性。
图2.DESTINY-Gastric01研究设计[8]
值得一提的是，RC48的单臂、Ⅱ期C008研究中，127例三线及以上的HER2过表达（IHC3+、IHC2+/ISH+及IHC2+/ISH-）胃癌患者在接受RC48治疗后，ORR为24.8%，DCR为42.4%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月[13]。表明抗HER2治疗在IHC2+（不论FISH状态）人群同样获益，或将重新定义胃癌抗HER2治疗的获益人群。2022年CSCO指南三线治疗中将抗HER2获益人群定义为为IHC3+或IHC2+不考虑FISH状态，是具有划时代的意义，而NCCN指南及ESMO指南抗HER2治疗仍然限制在传统的HER2阳性人群。
得益于旁观者效应，T-DXd也在HER2低表达晚期胃癌患者中展现出一定的潜力。DESTINY-Gastric01研究的探索性队列显示，IHC2+/ISH-的患者ORR为36.8%，中位确证DoR达7.6个月；IHC1+的患者ORR为19%，中位确证DoR为12.5个月；表明T-DXd用于HER2低表达患者也能实现持续获益[14]。基于上述的研究结果，晚期胃癌抗HER2治疗获益人群可能会被重新定义，HER2-ADC的治疗人群也将进一步扩大。
希望燃起，T-DXd潜力巨大，有望奠定HER2阳性胃癌二线标准地位
目前HER2阳性晚期胃癌的二线标准治疗以抗血管生成药物联合化疗或单药化疗为主。既往晚期胃癌患者的抗HER2二线治疗探索几乎全部折戟，曲妥珠单抗经治失败的HER2阳性晚期胃癌患者使用曲妥珠单抗跨线治疗的价值未被确认[15]；其他以HER2为靶点的治疗方案包括拉帕替尼联合紫杉醇（TyTAN）、T-DM1（GATSBY）、曲妥珠单抗联合紫杉醇（T-ACT Study）以及Margetuximab联合帕博利珠单抗（CP-MGAH22-05）等均未能获得阳性结果[16-19]。不管是曲妥珠单抗跨线、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、第二代ADC（T-DM1）药物还是单克隆抗体，在HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗中均未能改善患者的生存结局。总体而言，一线抗HER2治疗后进展的患者缺乏有效的二线治疗方案，中位OS仅为5.2-9.5个月[3]。二线抗HER2治疗存在巨大的未满足需求。
最新的国内外指南对HER2阳性晚期胃癌二线治疗药物的推荐略有不同。CSCO指南不推荐跨线使用曲妥珠单抗治疗，对于HER2阳性胃癌二线患者，仍以抗血管治疗联合化疗或单药化疗为主，与HER2阴性患者治疗推荐保持一致。而NCCN指南中二线或后续治疗方案的选择取决于既往治疗和体能状态，T-DXd是既往接受过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌患者的二线及以后治疗选择。ESMO指南对于HER2阳性晚期胃癌一线治疗进展后不推荐跨线使用曲妥珠单抗治疗，但可考虑使用T-DXd，尽管暂未在欧洲药品管理局（EMA）获批适应症。可以看出，三大指南中，NCCN指南对ADC药物T-DXd的态度最为积极，直接将其列在了二线治疗首选推荐选项中（但证据强度低于紫杉醇联合雷莫西尤单抗），CSCO指南则相对比较稳重。
图3.CSCO（左上）、NCCN（左下）及ESMO（右）指南二线治疗推荐[3-5]
NCCN及ESMO指南对T-DXd的推荐是基于上述DESTINY-Gastric01研究中令人惊喜的临床数据[8,9]。而随后开展的DESTINY-Gastric02研究则评估T-DXd二线治疗在西方人群的疗效和安全性，纳入经曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌患者，截至2021年4月，中位随访时间5.7个月，ORR为38%，DCR达81%，中位DoR长达8.1个月，中位PFS为5.5个月，证实T-DXd二线治疗为HER2阳性晚期胃癌西方人群提供有临床意义且持久的抗肿瘤效应，丰富T-DXd作为二线HER2靶向治疗方案的循证医学证据[20]。
图4.DESTINY-Gastric02研究设计[20]
正在进行的全球、随机Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）纳入亚洲（包括中国）、欧洲和南美洲多个临床中心的HER2阳性胃癌患者，头对头比较T-DXd单药与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）疗效与安全性，期待其研究结果公布，为HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗提供更好的选择[21]。此外，还有其他探索二线治疗方案的临床研究正在开展中。例如，Ⅱ/Ⅲ期MOUNTAINEER-02研究评估图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗的疗效与安全性[22]；Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究评估ARX788二线治疗HER2阳性晚期胃癌与化疗方案的差异[23]。
一线治疗，免疫联合抗HER2治疗联合化疗或将成为一线治疗新标准
2010年，ToGA研究的成功，奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位[1]。自此，HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向治疗时代。但此后近十年内针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索，均以失败告终。使用拉帕替尼联合化疗的LOGiC研究和使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗方案的JACOB研究相继失败，均未能进一步延长一线OS[24,25]。直到KEYNOTE-811研究中期数据的公布，僵局再次被打破。
KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。中期分析数据显示，在原有抗HER2联合化疗的基础上联合免疫治疗，可进一步提高HER2阳性晚期胃癌人群的晚期胃癌人群的ORR（ORR，74.4%vs 51.9%）[26]。
基于KEYNOTE-811研究中显示出良好的抗肿瘤效果，ORR在第一次中期分析即达到统计学显著性（在统计假设时ORR被分配了α值），2021年FDA加速批准了该治疗方案用于HER2阳性胃癌一线的适应症[27]。2022年NCCN指南也将该治疗方案作为其他推荐用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗，但首选方案仍然是曲妥珠单抗联合不同化疗方案。2022年CSCO胃癌指南将该治疗方案的证据作为HER2阳性胃癌一线治疗的1B类，但由于PFS及OS数据尚未成熟，且该治疗方案尚未在中国获批适应症，因此为Ⅲ级推荐，Ⅰ、Ⅱ级推荐方案仍然是曲妥珠单抗+不同化疗方案。但是在2022年ESMO胃癌指南中暂未推荐帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的方案，针对HER2过表达（IHC3+或IHC2+/ISH+）的胃癌患者仍然是在化疗方案的基础上加用曲妥珠单抗，彰显了ESMO指南一贯的沉稳。整体来看，三大胃癌指南中对于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗推荐还是主要以抗HER2治疗为主，也再次强调抗HER2治疗依然是HER2阳性晚期胃癌的根基。
图5.CSCO（左上）、NCCN（左下）及ESMO（右）指南一线治疗推荐[3-5]
除此之外，其他抗HER2药物也在积极进行HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索。例如，Ⅰb/Ⅱ期、开放标签的多中心DESTINY-Gastric03（NCT04379596）研究评估T-DXd单药或联合治疗在HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性[28]。全球、Ⅲ期ZWI-ZW25-301（NCT05152147）研究评估在Zanidatamab联合化疗的基础上增加替雷利珠单抗能否改善HER2阳性晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性[29]。期待这些研究数据的公布，为HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗提供更多治疗选择。
总结
HER2阳性的晚期胃癌经历了十余年的不断研究，各种药物层出不穷，患者生存期不断延长。ADC药物兼具单抗药物高度的靶向性和小分子化疗药物强大的杀伤力，在HER2阳性胃癌治疗中展现巨大前景。代表药物有T-DXd、RC48，相较于传统化疗显著改善HER2阳性晚期胃癌患者三线及以后治疗的生存获益，T-DXd已获批HER2阳性晚期胃癌适应症（FDA≥2线，MHLW≥3线），并被NCCN指南及ESMO指南推荐用于二线治疗，也被写入2022版CSCO胃癌指南三线治疗注释中。T-DXd的二线治疗潜力已在DESTINY-Gastric02研究得到初步确证，期待DESTINY-Gastric04研究能夯实其二线治疗地位。另外，T-DXd在HER2低表达晚期胃癌中具有一定前景，RC48在ICH2+（无论FISH状态）的患者都具有活性，这些研究将抗HER2治疗获益人群进一步扩大。相信随着更多抗HER2药物研究数据的公布，HER2阳性晚期胃癌患者的整体疗效将更上一层楼。